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心系国家，以身试药！?重温屠呦呦发现青蒿素的历程

屠呦呦，抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的发现者，中国中医科学院终身研究员、首席研究员、青蒿素研究中心主任。1930年12月30日出生于浙江省宁波市，其名“呦呦”源自《诗经》中的诗句“呦呦鹿鸣，食野之蒿”。2015年的诺贝尔生理学或医学奖的三位获奖者中，中国科学家屠呦呦，因为发现抗疟疾药物青蒿素而获此殊荣

青蒿素是我国的科学家运用现代科学的研究方法，独立自主研制出的抗击疟疾良药。发现青蒿素的历史，不得不说是我国医学科学进展中浓墨重彩的一笔。

“五二三”项目启动

疟疾，中国民间俗称“打摆子”，是由疟原虫侵入人体后引发的一种恶性疾病，已经在全球肆虐了几千年，患者得病后高烧不退、浑身发抖，重者几天内就会死亡。20世纪60年代，疟疾再次在东南亚爆发。在越南战争中，疟疾成为比飞机、大炮更可怕的敌人。

1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的“五二三”项目正式启动。截至1968年，参研机构筛选了万余种化合物和中草药，均未取得理想结果。在这种情况下，1969年1月21日，中医研究院受命加入“523”项目，大学时学生药学、毕业后又脱产学习过两年中医、科研功力扎实、时年39岁的屠呦呦被任命为课题研究组组长。

当时的屠呦呦，由于丈夫下放到“五七干校”、两个孩子无人照看，她就把4岁的大女儿送到托儿所全托班，小女儿送回宁波老家由老人照顾，自己则全身心投入抗疟中草药的研发。

大海捞针之路

这个时候的研究，其实如同大海捞针一般。研究者们前前后后试了四万多种草药，天知道这里面有没有真正管用的东西。屠呦呦也不例外，在研究的前期，她的目光一直盯在胡椒上，后来还分离出了胡椒酮晶体。但是这个也不是她要找的东西。截至1971年9月初，她和同事对包括青蒿在内的100多种中药水煎煮提物和200余个乙醇提物样品进行了各种实验，但结果都令人沮丧：对疟原虫抑制率最高的只有40%左右。

屠呦呦领导课题组从系统收集整理历代医籍、本草、民间方药入手，调查了2000多种中草药制剂，选择了其中640种可能治疗疟疾的药方。最后，从200种草药中，得到380种提取物用于在小白鼠身上的抗疟疾检测。利用现代医学和方法进行分析研究、不断改进提取方法，但进展并不顺利。

“我面临研究困境时，又重新温习中医古籍，进一步思考东晋葛洪《肘后备急方》有关‘青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之’的截疟记载，这使我联想到提取过程可能需要避免高温，由此改用低沸点溶剂的提取方法。”中国古老医学给屠呦呦及科研团队“关键启发”。

屠呦呦意识到：温度是提取抗疟中草药有效成分的关键！经过周密思考，屠呦呦重新设计了新的提取方案，结果证明：青蒿乙醚提取物去掉其酸性部分，剩下的中性部分抗疟效果最好！在经历191次试验后，屠呦呦课题组终于发现了抗疟效果为100%的青蒿提取物。

“我是组长，我有责任第一个试药”

获得有效样品只是第一步，要应用还必须先进行临床试验，为不错过当年的临床观察季节，屠呦呦向领导提交了志愿试药报告，并郑重提出：“我是组长，我有责任第一个试药！”

1972年7月，屠呦呦等3名科研人员一起住进北京东直门医院，成为首批人体试验的志愿者。经过一周的试药观察，未发现该提取物对人体有明显毒副作用。

屠呦呦等科学家以身试药可谓壮举！作为医药专家，可能她们比谁都清楚，一旦试药出现严重不良后果意谓着什么。但是，为了国家和人民，她们顾不得这些了。

当年8—10月，屠呦呦亲自带上样品，赶赴海南昌江疟疾高发区，顶着烈日跋山涉水，在病人身上试验，完成了21例临床抗疟疗效观察，效果令人满意。

此后，课题组再接再厉：在1972年11月获得有效的青蒿素晶体，1973年上半年完成了系列安全性试验，当年秋天用青蒿素胶囊在海南进行了首次临床试用；与中科院生物物理所、上海有机所等单位合作，在1975年底测定了青蒿素的化学结构。结果表明，青蒿素是一种不含氮的结构完全不同于氯喹的全新药物！1986年10月，青蒿素获得卫生部颁发的《新药证书》。

青蒿素的全合成

青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物， 15个碳中7个是手性碳，罕见的过氧键以内型的方式固定在两个四级碳上而成‘桥。显然这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。首当其冲的当然要数过氧桥的架设，研究实践已证明倍半萜骨架上手性碳的构建同样艰辛。

青蒿素的结构确证得益于梁晓天先生。后来，上海有机所周维善、许杏祥、朱杰、黄大中等组成攻关小组，历时5年，实现了青蒿素的全合成。

超越青蒿素

在评估青蒿素的各类衍生化合物时，发现二氢青蒿素更加稳定并且比青蒿素的疗效好10倍。更重要的是，用二氢青蒿素治疗后，病人的疟疾复发率更低。通过酯化过程向青蒿素分子加入一个羟基基团增加了开发更多的青蒿素衍生物的可能性。

屠呦呦所在的研究小组后来将二氢青蒿素发展为一种新的药物。过去的十年中，已经开展了用青蒿素和二氢青蒿素治疗其他疾病的研究。

在《青蒿素及其衍生物》一书中，总结了青蒿素的发现历史和对于青蒿素分子及其衍生物的研究成果。2005年，世界卫生组织宣布了青蒿素联合疗法。青蒿素联合疗法现在广泛被采用，拯救了很多生命，其中很多是非洲儿童。由于能够有效地遏制疟原虫配子体细胞的活性，这种治疗方法显著地减轻了疟疾的症状。

世界卫生组织《疟疾实况报道》显示，2000年至2015年期间，全球各年龄组危险人群中疟疾死亡率下降了60%，5岁以下儿童死亡率下降了65%。“青蒿素类药物作为治疗疟疾的主导药物，发挥了相当大的作用。青蒿素在国际上被誉为“东方神药”，名副其实。

“屠呦呦是第一个证实青蒿素可以在动物体内和人体内有效抵抗疟疾的科学家。她的研发对人类的生命健康贡献突出，为科研人员打开了一扇崭新的窗户”——诺贝尔生理学或医学奖评委让·安德森如此评价屠呦呦的贡献。

对于诺奖，屠呦呦说：这不仅是授予我个人的荣誉，也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。

中国中医科学院院长张伯礼回忆说“虽然青蒿素是特殊时期团队协作的结果，但屠呦呦的贡献是非常关键的发现。”

青蒿素的发现被世界卫生组织誉为消灭疟疾的“首要疗法”。几十年里，已经在100多个国家拯救了无数人的生命。

“欲穷千里目，更上一层楼”

应诺贝尔奖委员会邀请，2015年12月7日，屠呦呦在瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔大厅发表主题演讲，“欲穷千里目，更上一层楼。请各位有机会时更上一层楼，去领略中国文化的魅力，发现蕴涵于传统中医药中的宝藏！”

治疗红斑狼疮是抗疟之外，青蒿的又一重大应用突破。研究表明青蒿对于抗肿瘤、治疗免疫抑制病都有一定的作用。目前青蒿素研究团队的研究方向是青蒿素治疗疟疾的原理，其重点是青蒿以及其他相关成分进入体内后的代谢过程、与疟原虫的相互作用等。

屠呦呦在86岁生日之际，捐资100万元人民币设立“北京大学屠呦呦医药人才奖励基金”。屠呦呦说，自己有今天的成绩，要感谢母校的培养，自己还有很多研究没有完成，希望北大、北医的年轻人能够接过接力棒。

这就是中国科学家的风采！屠呦呦教授以百折不挠的拼搏精神，在中华医学发展史上谱写了一部精彩的人生传奇。

向平凡而又伟大的老一辈中国科学家致敬！

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